מחלת האבעבועות השחורות נגרמת ע"י נגיף ה- Smallpox, ומועברת בד"כ כתוצאה משאיפת טיפות מים זעירות נגועות מן האוויר. במהלכה מתפתחת פריחה, וזו מותירה צלקות מכוערות; אבל עיקר פגיעתה באברים פנימיים, ובדרך-כלל זוהי פגיעה קטלנית.
מחלה זו היא מאויביה העתיקים ביותר של האנושות. עדות לעתיקותה מצויה במומיה של רעמסס החמישי מלפני 3000 שנה. מאותו הזמן ידועים גם תיאורים של המלחמה בהודו. בימי הביניים כבר תועדו הייסורים שמחלה זו גרמה לתושבי אירופה. המחלה הגיעה ליבשת אמריקה עם הכובשים הספרדים. למעלה מ- 200,000 בני-אינקה ניספו במגפה זו לאחר כיבוש ארצם בשנת 1553.
זמן רב לפני שיכלו אנשים לתת תשובה לשאלה המהותית, מהו הגורם למחלה, נשאלה השאלה – איך אפשר להילחם בה ולמנוע את התפשטותה. בסין העתיקה נודעו האבעבועות השחורות כמחלה המופיעה לעיתים מזומנות בצורת מגפות קשות וקטלניות ביותר. מספרים, כי הסינים נהגו לתת לאנשים לשאוף גלדים יבשים של פצעי אבעבועות כתרופה למניעת המחלה. "חיסון" זה היה אמור לגרום למחלת האבעבועות קלה יותר בהשוואה למחלה הנפוצה. חלק מהאנשים שחוסנו בדרך זו הצליחו לעבור בשלום את המחלה הקלה, ולא נתקפו במגפות של אבעבועות שחורות שבאו מאוחר יותר.
שיטת חיסון דומה כנגד אבעבועות שחורות הייתה נהוגה בתורכיה בימי הביניים. שם נהגו לקחת מעט חומר מפצעי אנשים שחלו במחלה, באופן יחסי קל, ולהזריקו לעורם של אנשים אשר רצו להימנע מלחלות במחלה זו (מאוחר יותר התברר, כי קליטת הנגיף דרך העור גורמת לתגובה קלה הרבה יותר מאשר שאיפתו מהאוויר). שיטה זו הוכיחה את עצמה כנראה כאשר חוסנו ילדיה של אשת שגריר אנגליה בתורכיה, גב' מונטגו , ובתחילת המאה ה- 18 יובאה שיטת חיסון זו באמצעותה לעולם המערבי.
שיטת חיסון מסוכנת הרבה פחות פיתח רופא אנגלי בשם אדוארד ג'נר (E. Jenner) בשנת 1798. לג'נר נודע כי אצל האיכרים רווחת האמונה, שחולבות אשר נדבקו במחלה קלה הדומה לאבעבועות השחורות, והנקראת אבעבועות הבקר, לא יחלו באבעבועות שחורות. הוא העמיד אמונה זו במבחן הניסוי: הוא הזריק לכמה אנשים נוזל שנלקח מפצעי אבעבועות של בקר (ולא חיסן בחומר ממקור "אנושי", כפי שהיה נהוג קודם לכן). נוזל זה הכיל למעשה נגיפים של אבעבועות בקר, אולם אז עדיין לא ידעו זאת. ג'נר מצא, כי אנשים אשר חוסנו בחומר שנלקח מן הבקר אכן היו מוגנים בגלי המגפות העוקבים של אבעבועות שחורות (מבלי שהיו נתונים בסכנה לחלות המחלה הקשה). מתצפית זו הסיק ג'נר, שניתן לחסן אנשים ובעלי חיים מפני גורם מחלה אחד (במקרה זה אבעבועות שחורות) באמצעות הזרקה של גורם מחלה אחר הדומה (במקרה זה נגיף האבעבועות הבקר). מסקנה זו העמידה את הבסיס לתורת החיסון המודרנית. יש האומרים כי מאוחר יותר התברר כי ג'נר עצמו לא היה כלל רופא, קיים תיעוד בספרים שלפיו ג'נר ניסה להסתיר את העובדה שבנו מת בגיל 21 בגלל חיסון, וגם הילד הראשון שעליו ניסה את החיסון נגד אבעבועות מת מהמחלה בגלל החיסון.
חיסון מונע – חיסון שתכליתו להקנות לפרט הגנה מפני מחלה מבלי שיצטרך לשלם את מחיר המחלה עצמה. כיום "עומדים לרשותנו" אמצעי חיסון מונע רבים. הם נקראים בעברית חיסון ( ובלועזית Vaccines בעקבות התגלית של ג'נר). כתוצאה מחיסון שיטתי הודברה המחלה באנגליה ב- 1940, בארה"ב ב- 1950 ובסין ב- 1960. המקרה הידוע האחרון של אבעבועות שחורות אירע בסומליה ב- 1977. בהמלצת ארגון הבריאות העולמי הוחלט לבטל את החיסון כנגד אבעבועות שחורות.
תפנית חדה בחקר תורת החיסונים – IMMUNOLOGYA - ובכלל זה בתחום הפיתוח של תרכיבי חיסון, חלה בעקבות זיהוי המיקרואורגניזם הפתוגניים (גורמי המחלות) כמו חיידקים, נגיפים, טפילים, פטריות (וצורות ביניים שונות) ופיתוח תהליכים להחלשתם בתנאי מעבדה. היה זה לואי פסטר (1822-1895) שהציע גישה יעילה לחיסון באמצעות גורמי מחלה מוחלשים – ניתן לייצור במעבדה גורם מחלה מוחלש, שאיבד את אלימותו (??), ועם זאת הוא יפעיל את מערכת החיסון נגדו כך שזו תתגבר על הגורם האלים אם זה יחדור לגוף (1880). ממצאיו של פסטר הדגימו את השימושיות הרבה שיש לגורמי מחלה מוחלשים במניעת מחלות. ממצאים שהתקבלו זמן קצר אח"כ הוכיחו, שגם גורמי מחלה מומתים יכולים לשמש למטרה זו. ממצאים אלו קידמו את התקווה, שכל מחלה זיהומית אשר הצליחו לבודד את הגורמים לה, ניתנת לריסון בעזרת תרכיב חיסון.
חיסון הנרכש כתוצאה מפלישה של גורם מחלה אלים או ממתן תרכיב (מוחלש או מומת) לגופו של האדם או לבע"ח נקרא חיסון פעיל. חיסון פעיל מפעיל את מערכת החיסון, מותיר אחריו זיכרון חיסוני ספציפי, ומונע את הופעת המחלה.
בסוף המאה ה- 19 נעשו ניסויים ליישם את גישתו הטיפולית של פסטר בכל המחלות. רבים מהם נכשלו. במקרים רבים התקשו החוקרים לזהות ולבודד את גורמי המחלה.
במסגרת החיפושים אחר דרכים לריפוי אנשים ממחלת הדיפתריה (הקרמת) הקטלנית נערכו ניסויים רבים. א' רו (E. Roux), תלמידו של פסטר, וא' ירסן (A. Yersin) הוכיחו לראשונה, כי הרעלן המופרש מחיידק הדיפתריה (Corynebacteriumdiphteriae) - ולא המיקרואורגניזם עצמו - גורם למחלת הדיפתריה.
א' פון ברינג (E. Von Behring), שהיה רופא צבאי, וש' קיטזטו (S. Kitasato) הניחו שתי הנחות יסוד: